La edificación ocupa toda una manzana irregular situada entre la plaza del Pilar Nuevo y las calles Herrería, Colón y el pasaje Pedro de Algaba. El conjunto ha sido el resultado de la fusión de varias viviendas datables entre los siglos XVI y XVIII. Destaca la portada de la Casa Santa Gadea-Mansel (último tercio del siglo XVI) y la portada historiada en piedra verde de Tirma, hacia la plaza del Pilar Nuevo (mediados del siglo XX). En la Casa de Colón podemos encontrar patios bordeados de balconada de madera, sobresaliendo el claustro del desaparecido convento de Santo Domingo. Su interior alberga un museo histórico de carácter mixto.

Sus salas exponen y representan no sólo el paso de Colón por la Isla, sino la historia de Canarias y sus relaciones con América, con especial incidencia en la expansión atlántica. Además cumple la función de Museo de Bellas Artes al ser depositaria de obras pertencientes a los fondos del Museo del Prado y una colección propia de los siglos XVI-XIX.